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2-(嗎啉基)氨基-N-吡喃基甲酰胺類VEGFR2

發布時間:2017/12/20 技術交流 瀏覽次數:15091

2-(嗎啉基)氨基-N-吡喃基甲酰胺類VEGFR2。VEGFR 2 是一種重要的第五類血管內皮細胞生長因子受體,在新生血管形成中起關鍵作用,因此設計合成可選擇性抑制 VEGFR 2 激酶的藥物非常重要。實驗過程中以索拉非尼為先導化合物,共設計了 26 個類似結構的目標分子,并合成出相應的目標化合物。實驗過程中,還采用了 MTT 法對所合成的目標化合物進行了抗腫瘤生物活性研究,實驗結果表明,其目標化合物對人肺癌細胞(H1975 和 A549)、人宮頸癌細胞(Hela)增殖都有一定的抑制活性。

腫瘤血管生成是由腫瘤血管生成因子和抗腫瘤血管生成因子相互調節共同來調控的,目前已發現 20 多種腫瘤血管生成因子和抗腫瘤血管生成因子[1-3],血管生成因子包括血管內細胞表皮細胞生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、白介素-8、血管生成素等[4-8]。人們研究發現,在所有的血管生成因子中,VEGF 是腫瘤誘導血管生成過程中的主要調節因子,它可選擇性刺激內皮細胞分裂,并增加微血管的通誘性[9-12]。

因此設計合成可選擇性抑制 VEGF 的翻譯和轉錄藥物,是抑制 VEGF 激酶的重要途徑。可選擇性抑制血管表皮細胞生長因子(VEGFR)包括 VEGFR 1、VEGFR 2、VEGFR 3 等 3種[13-16],其中 VEGFR 2 極為重要。VEGFR 2 又稱FLK-1,存在于血管和淋巴管內皮等處,與 VEGF-C、VEGF - D 結合,調節淋巴管內皮細胞和血管內皮細胞,促進淋巴管和血管的生成,還有調節淋巴細胞的遷移等作用[17-18]。

目前具有 VEGFR 2 激酶活性的抑制劑有索拉非尼和舒尼替尼,對 VEGFR2 激酶都有良好的選擇性。 本課題組以索拉非尼為先導化合物,對其結構進行改造,設計合成出 26 個類似化合物,并對其抗腫瘤活性進行了研究。實驗結果表明該類似化合物對 VEGFR 2 激酶具有良好的活性。

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